Neue Krebstherapien: So lässt sich die Wirksamkeit von Medikamenten erhöhen
Häufig führen Resistenzen dazu, dass Medikamente im Laufe der Zeit nicht mehr wirken. Für Krebspatienten kann das lebensbedrohlich werden. Ein Forschungsteam fand jetzt einen Weg, solche Resistenzbildungen zu überwinden.
Foto: Laura Alvarez/CeMM
Von Bettina Reckter
Traditionelle Krebstherapien arbeiten vorwiegend mit sogenannten Inhibitormedikamenten. Dabei werden krankheitserregende Proteine gebunden und in ihrer Funktionalität gehemmt. Moderne Krebsmittel hingegen wirken über sogenannte „Degrader“, die den gezielten Abbau dieser schadhaften Proteine beschleunigen. Die Forschung spricht hier von einer „targeted protein degradation“, die die Wirksamkeit der Chemotherapeutika erhöht. Forscherinnen und Forscher in Österreich und in Schottland haben nun potenzielle Resistenzmechanismen gefunden sowie Hinweise darauf, wie sich diese überwinden lassen.
Zelleigene Müllabfuhr soll krankmachende und krebserregende Proteine abbauen
Seit langem forscht Georg Winter am CeMM, dem Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften, an der Entwicklung und Weiterentwicklung derartiger Degrader. Diese bringen krankheitsverursachende Proteine zur zelleigenen Müllabfuhr, der sogenannten E3-Ubiquitin Ligase, die wiederum den Abbau der schadhaften Proteine ankurbelt.
Alexander Hanzl, PhD-Student in Winters Labor am CeMM, untersucht wiederum, welche Resistenzen sich während dieses Prozesses ausbilden können.„Eine Herausforderung bei Degradern besteht darin, dass diese gleich an zwei Stellen binden müssen – sowohl an das schadhafte Protein als auch an ein Protein der E3-Ligase, unseres zelleigenen Abbausystems“, erklärt Hanzl. „Umso wichtiger ist es, den Prozess der Bindung und Ubiquitinierung funktionell genau zu verstehen. Nur so können Degrader bestmöglich modelliert werden.“
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Ergebnisse bestätigen bereits beobachtbare Resistenzen
In Zellkulturen konnte Hanzls Team bereits Mutationen an den E3-Ligasen identifizieren, die als resistenzenbildend gelten – darunter auch jene, die bereits in Patientinnen und Patienten festgestellt wurden, deren Therapie mit Degradern nicht erfolgreich war. „Wir haben eine Vielzahl unterschiedlicher Proteine und Degrader getestet. Einerseits sehen wir, dass manche Mutationen in E3-Ligasen die Rekrutierung des schadhaften Proteins unterbinden. Gleichzeitig sehen wir aber auch, dass manche dieser Mutationen gegenüber chemisch veränderten Degradern eine hohe Sensitivität aufweisen“, sagt Studienleiter Georg Winter. „Daraus lässt sich schließen, dass Mutationen durch Veränderung des Degraders überwunden werden, das heißt Resistenzen abgebaut werden können“. Die Studienergebnisse haben also direkte klinische Relevanz.
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Besseres Design der Krebsmedikamente könnte deren Wirksamkeit signifikant erhöhen
Nun stehen klinische Tests für einige Degrader-Medikamente an – besonders mit an Blutkrebs erkrankten Patientinnen und Patienten. Ziel ist die Verbesserung der Pharmazeutika. „Traditionelle Therapeutika, die den Ansatz verfolgen, eine isolierte Funktion eines Proteins zu blockieren, erreichen nur rund 20 % unserer Proteine. Die anderen 80 % verfügen über keine geeignete Bindungsstelle und sind somit nicht erschließbar. Wir sehen in der neuen Generation an Medikamenten mittels Degradern zum zielgerichteten Proteinabbau ein großes Potenzial, das man hier signifikant erhöhen kann und vielleicht in Zukunft bis zu 80 % der Proteine erreicht“, so Winter.
An der Studie sind auch Forscher aus Schottland beteiligt. Alessio Ciulli, Professor an der University of Dundee, ergänzt: „Zum ersten Mal konnten wir auf molekularer Ebene untersuchen, wie durch diese E3-Ligase-Mutationen eine Arzneimittelresistenz entsteht. Dies ist äußerst wichtig, da diese Ergebnisse den Mechanismus aufzeigen, der Auskunft darüber geben kann, wie ein Patient auf diese Medikamente reagieren könnte.“
